秦庄襄王于公元前247年五月去世，享年三十五岁。他13岁的儿子嬴政被立为秦王。
公元前221年，秦王政灭六国后，认为自己“德兼三皇，功过五帝”，遂采用三皇之“皇”、五之“帝”构成“皇帝”的称号，是中国历史上第一个使用“皇帝”称号的君主，所以自称“始皇帝”。
公元前219年至公元前215年，秦始皇连续到东方沿海，江淮流域以及北边等地巡游，所到之处皆被世人称赞。
到了统治后期，秦始皇开始迷恋长生不死之术。后听说说海上有蓬莱、方丈、瀛洲三岛，是神仙居住的地方，有“不死之药”，服后便可“长生不老”。
秦始皇想成为“长生不老”的神仙。故而有广纳天下术士寻找长生之术。得知消息的卢生、韩终、徐福、侯生，都开始投奔秦朝。
卢生曾劝说秦始皇道：“我们寻找灵芝、奇药和仙人一直找不到，一定是有什么东西与它们相克。我们建议您要不时秘密出行，来驱逐恶鬼。恶鬼避开了，神仙真人才会来到。您居住的地方如果让臣子们知道，就会妨害与神仙交往，希望您所住的宫室不要让别人知道。这样，不死之药或许能够得到。”故秦始皇就对外宣称说：“我慕神仙真人，我自己就叫‘真人’，不再称‘朕’了。”
他还下令咸阳附近二百里内的二百七十座宫观都用天桥、甬道相互连接起来，把帷帐、钟鼓和美人都安置在里边，全部按照所登记的位置不得移动。
皇帝所到的地方，如果有人说出去，就判死罪。
徐福等人入海寻找仙药，花费了很多时间和钱财也没找到。他害怕遭受责罚，就欺骗秦始皇说：称海中有三神山。但我们常年被大鲨鱼困扰，所以无法到达。希望皇上派善射之人一起前往，遇到大鲨鱼就用连发的弓弩射它。”恰巧秦始皇做梦与海神交战，海神的形状与人形相似。占梦的术士说：“水神本来是看不到的，他用大鱼蛟龙做侦探。现在皇上的祭祀周到而恭敬，却出现这种恶神，只有把它除掉才能找到真正的善神。”于是秦始皇命令入海的人携带捕大鱼的工具，亲自带着弓弩去射杀了一条大鱼。秦始皇派他带领三千童男童女，乘楼船入海求仙山，后不知所终。有人怀疑占梦的术士已找到长生之法长生不老。
公元前215年，秦始皇又使燕人卢生求羡门、高誓等仙人踪迹，后来又使韩佟、侯公、石生求仙人不死之药。
对于秦始皇这种行为，也有儒生表示劝阻，术士齐人淳于越建议始皇仍实行分封宗室子弟为诸侯的政策，始皇交给臣下讨论。丞相李斯反对。
李斯的奏议促成了秦始皇帝下令焚书禁书，规定史书非秦纪皆烧之；非博士官所职，天下敢有藏《诗》、《书》、百家《论》者，悉诣守、尉杂烧之；有敢偶语《诗》、《书》者，弃市；以古非今者，族。吏见知不举者与同罪。令下三十日不烧，黥为城旦。准保存者，医药卜筮种树之书。若愿学法令，则以吏为师。
始皇心里已感到受骗，于是命令御史案问诸生，互相揭发牵连四百六十余人，既，始皇下令把他们都在咸阳活埋。
有人认为《史记》记载秦始皇坑杀的并不是儒生，而是得知了长生之法的术士。
公元前210年，秦始皇死于第五次东巡途中的沙丘宫之中。
至于秦始皇是否找到长生之术，现无历史考量。