在戴戡率北路军出征的同时，由黔军第一、二、三团组成的护国第一军右翼东路军，也在司令王文华的率领下东进湘西，于一九一六年二月初进入湘黔边界。
此时，袁世凯任命的北洋第六师师长马继增为第一路司令，率领第六师、第八师一旅、河南唐天喜的第七混成旅、奉天范国璋第二十师第三十九旅、第二混成旅骑兵队及炮兵队等部约三万人，号称“十万大军”，此时已气势汹汹进入湘西各县，意图经贵州进攻云南。
虽然北洋军兵多将广，装备精良，兵种齐备，但东路军并未被北军的气势所吓倒。
王文华将三个团的兵力分成三路，一路为吴传声团攻黔阳、洪江，一路为毛文华团攻晃州（今湖南省新晃县）、沅州（今湖南省芷江县），一路为彭文治团攻麻阳。
战斗打响后，各路护国军以湘西多山和官兵长于山地作战的优势，利用游击战术，以少胜多，连胜十多仗，有效杀伤北洋军。
经过半个多月的英勇作战，东路军陆续攻占晃州、黔阳、沅州、麻阳、靖县、通道、绥宁等县城，歼敌三个混成团，毙伤、击溃敌军约万人。兵强马壮的北洋军被装备简陋的护国军打得一败涂地，第一路司令马继增羞愧自杀。
为了稳住军心，袁世凯随即命令马继增下属第十旅旅长周文炳继任第一路司令，拼凑了四个混成旅驰赴湘西。又在宝庆(今湖南邵阳市)招募退伍兵二千余人，充实到湘西前线，向护国军反扑。
护国军前仆后继，坚守阵地，英勇反击。至四月初，整个湘西除常德、桃源、辰溪等少数县外，其余二十一县或被护国军攻克，或宣布护国讨袁。湘西北洋军陷于反袁各县的包围之中，进退维谷。
护国第一军右翼东路军在湘西英勇杀敌，彻底粉碎了袁世凯经湘黔攻滇的企图，鼓舞和推动了西南和全国的倒袁护国运动。
对于护国第一军右翼北路军、东路军的战绩，蔡锷当时曾有高度评价：“黔军此次分出川、湘，苦战辛劳，每能出奇制胜，以少胜多，略地千里，迭复名城，致令强虏胆丧，逆贼心摧，功在国家，名垂不朽。”
护国军主力第一军按初定出师计划，其左翼第一梯团所部两支队于民国四底年出发，第二年的一月十六日已行抵滇川接壤的新阳地区，该处及燕子坡、黄坡耳、捧印村等地，已有袁军川军防守。
十七日护国军进至燕子坡，袁军凭山列阵。护国军一支队仰攻，二支队绕道许堰突击袁军后路，袁军不支弃山逃遁，护国军乘此胜追击，势如破竹，黄坡耳、凤来场直至捧印村俱被占领。到十八日已完全占领横江。
十九日第一支队踞金沙江右岸，以大炮牵制敌军，第二支队经罗东渡江，由山后发起突击。支队长杨蓁率敢死士冲锋猛进，二十日晨，袁军弃柏村溪退踞叙州。
护国军进至柏树溪后，袁军叙府守军望风哗溃。
二十一日，护国军兵不血刃，进驻叙府，叙府各界代表欢迎护国军入城。叙府即成为护国军进入四川后夺取的第一个重要县城。
袁世凯闻耗大震，下令五祥祯为川南镇守使，责令带罪立功。
四川将军陈宦调兵分四路反攻叙州：一路五祥祯率所部由自流井进攻叙北；一路为冯玉祥所部由泸州方面进攻叙东；一路为朱登五统汉军（巡防军）由犍为进攻叙西；一路由泸州方面分兵一股绕高珙迸扰叙南。
叙州位于四川盆地南缘，长江上游，金沙江、岷江下游，川滇两省结合部。地形南北长、东西窄，地势西南高、东北低。西部为大小凉山余脉，南部为云贵高原北坡，东北属盆中方山丘陵区，也属战略要地。
一月二十九日，护国军一支队二营长马鑫培所部，与来自自流井大股袁军战于宗场附近之斗牛岩，支队长邓泰中亦于次日率援队驰至，激战两昼夜，袁军顽强抵抗。在两军相持不下之时，三十一日，二支队长杨蓁率兵一排多助战，护国军士气大振，冒死冲杀，袁军不敌向自流井溃走。
护国军夺获大炮二尊，杀伤敌兵四百余人，生擒者数十人，阵地弹壳堆积寸余；护国军乘胜追击。
同日，二支队营长田钟穀亦与来自沪州冯玉祥所部大股袁军战于白沙场，袁军据龙头山，用炮数尊并机关枪十数挺集中扫射，护国军第四连连长杨盛民战殁，第三连长凌邦亦受重伤，其余官兵伤亡亦众，但仍死力抵御。
支队长杨蓁率队由宗场赶到，命工兵营向正面及左翼展开攻击。
半夜一支队一营亦至，向袁军左翼合力围攻，鏖战三昼夜之久，毙袁军营长一人，连长三人，兵数百人；袁军旅长冯玉祥亦负重创，向南溪溃退。
护国军猛力追击，袁军投河溺毙甚多，夺获大量枪炮子弹，俘获百余人。
袁军朱登五所部汉军，分由屏山、牯舌片、凉水井犯叙，俱为护国军所阻。由屏山分兵一部犯柏树溪，同样被护国军击退。
二月四日晨，袁军又集川军二个营、北洋军六个连回攻宗场。四日薄暮，护国军冒雨冲击袁军，袁军抵挡不住而奔窜，死百余人，伤者众多，夺取大炮二尊，机关枪一挺，弹药 四十余驮，驼炮骡五匹。
六日晚，袁军一团，陈宦亲军两营，由犍为方面据牛喜场进窥叙州城。护国军一小部依险相持，以大部包敌列阵。护国军出其不意四面环击，袁军惊溃。追杀三十余里，夺获大炮二尊、大量枪弹。
此战役前后剧战七八昼夜，护国军仅一梯团，共有兵五营。三路袁军计二旅数营，护国军以士气勇敢，卒摧大敌。
另一路袁军见三路既败，亦只好绕道退回泸州，陈宦四路攻叙的计划以大败告终。
护国一军中路于民国五年一月十四日由昆明出发，前部第三支队长董鸿勋率队于一月二十六日抵毕节。
云南宣布独立后，陈宧对护国军北上十分恐慌，即命川军第二师师长刘存厚率一旅从泸州赶赴永宁，并派兵扼守古蔺雪山关，企图防堵滇军入川。
前边说过了，刘存厚曾是蔡锷的部属，也曾和唐继尧在陆军第十九镇卅七协七十四标共事。当时卅七协协统是蔡锷。七十四标标统是罗佩金，唐继尧是第一营管带，刘存厚是第二营管带。因此，刘存厚早就与蔡锷有了联系，决心反袁起义。当中路军前锋董鸿勋部抵达毕节时，刘存厚即派员前来联系。
随后，董鸿勋部在刘存厚所部的配合下由毕节一路北进。于一月二十八日占领赤水河，接着连克雪山关、磨泥站、营盘山、高土坡等处，三十一日进抵永宁，二月一日，进入纳溪县城（今泸州市纳溪区）。纳溪县城位于长江南岸，北距长江对岸之泸州约二十公里，是进入泸州的必经之地。
董鸿勋部抵纳溪后，刘存厚遂发布护国讨袁通电，宣布起义。并将所属刘宝、陈礼门两个团改称为护国军，自任“四川护国军总司令”。
随后，刘存厚与董鸿勋协商会攻泸州事宜，决定赶在敌人大部分增援军未到泸州之前，董鸿勋支队与刘存厚师的陈礼门团协同北攻，尽快攻下泸州。
五日，护国军向袁军发起勇猛的攻势，经与敌激战一天，于六日晨占领泸州对岸的蓝田坝、月亮岩等地。随后，董鸿勋将蓝田坝、月亮岩交由陈礼门团防守，并与陈礼门商议分两路会攻泸州。一路由陈礼门团自蓝田坝、月亮岩助攻，一路由董本人自率其支队两个营由长江下游泰安场渡过长江，攻击泸州侧背。
泸州北濒沱水，南面长江，东据两江会合之口，西有龙透关的险隘，三面环水，一面靠山，易守难攻，素有“铁打泸州”之称。而此地又为滇、黔入川之咽喉，历来为兵家必争之地。然而，此时泸州的敌情却发生了重大变化。对此，护国军方面显然还不知之不多。
本来，在天津密会上，蔡锷和梁启超等人考虑到敌强我弱实际情况，为争取战场上的主动，曾商定待护国军潜运到四川边境后再宣布云南独立，然后迅速给川南敌人以猝不及防的打击，占领叙府、泸州等要地。
但由于梁启超于十二月二十日急电蔡锷，通报了袁世凯将派周自齐赴日洽谈条件，以换取日本承认帝制和江苏将军冯国璋“盼滇速起”，且将“立应”的紧急情况，并建议云南提前起义。
蔡锷等人因而在参战部队尚未集结、有关准备没有完成的情况下，提前宣布了独立。以致云南宣布独立半月后，蔡锷才率领护国军主力自昆明出发。这就给了袁世凯调兵入川，使其主力先行抵达泸州的机会。